, 2022/5/27
Hogyan regenerálódik a máj? Köztudott, hogy a máj az egyetlen olyan szerv az emberi szervezetben, amely képes regenerálódni. Előfordul, hogy a megújulási folyamat nem sikerül, és transzplantációra van szükség.
Más szilárd szervek (például a tüdő, a vese és a hasnyálmirigy) alkalmazkodnak a szövetvesztéshez, de nem térnek vissza a normál érték 100%-ára. A "hepatosztát" hátterében álló regenerációs útvonalak jelenlegi ismereteinek jelenlegi állását mutatja be ez az áttekintés. A máj akut sérülésből történő regenerációja mindig előnyös, és ezt széles körben tanulmányozták. A részleges hepatektómiával vagy kémiai sérüléssel járó kísérleti modellek feltárták azokat az extracelluláris és intracelluláris jelátviteli utakat, amelyek segítségével a máj a sérülést megelőző mérettel és súllyal egyenértékű méretűvé és súlyúvá válik.
Májregeneráció és fibrózis gyulladás után
A máj egyedülálló szerv, amely rendkívüli regenerációs képességgel rendelkezik különböző sérülések esetén. Akut és átmeneti májkárosodás esetén, például kémiai hepatotoxinok által okozott sérülések esetén a rágcsálók mája a megmaradt sejtek proliferációja és átalakulása révén egy héten belül visszatér az eredeti architektúrához. Ezzel szemben a különböző etiológiájú, pl. vírusfertőzés, valamint metabolikus és immunrendszeri rendellenességek következtében kialakuló krónikus májgyulladás májfibrózist eredményez, amely gyakran májzsugorhoz és karcinogenezishez vezet.
Mind az akut, mind a krónikus gyulladásban a májban lévő különböző immun- és nem immunsejtek vesznek részt a regenerációt vagy fibrózist eredményező folyamatokban. Ezenkívül a krónikus hepatitis gyakran az atipikus epesejtek, más néven májprogenitorsejtek vagy ovális sejtek proliferációjával jár együtt. Bár a máj progenitorsejtjeinek eredete és a máj helyreállításához való hozzájárulása még mindig heves viták tárgyát képezi, a legújabb vizsgálatok az immunsejtek szabályozó szerepét mutatták ki a progenitorok proliferációjában és differenciálódásában. Ebben az áttekintésben a májregenerációval és a májfibrózissal kapcsolatos legújabb tanulmányokat foglaljuk össze a gyulladás szempontjából.
A máj regenerációja
A máj figyelemre méltóan képes regenerálódni a sérülések után, és méretét a gazdaszervezetéhez igazítani. A részleges hepatektómia után egy héten belül - ami tipikus kísérleti körülmények között a máj kétharmadának sebészi eltávolítását jelenti - a máj tömege lényegében visszaáll a műtét előtti állapotra. Néhány további érdekes megfigyelés:
Abban a néhány esetben, amikor páviánmájat ültettek át emberbe, az gyorsan megnőtt az emberi máj méretére. Amikor egy nagytestű kutya máját egy kiskutyába ültetik át, az veszít a tömegéből, amíg el nem éri a kiskutyának megfelelő méretet. Az extrahepatikus helyekre átültetett májsejtek vagy májtöredékek nyugalmi állapotban maradnak, de a gazdaszervezet részleges hepatektómiája után elkezdenek szaporodni.
Az ilyen típusú megfigyelések jelentős kutatásokat indítottak el a májregenerációért felelős mechanizmusok feltárására, mivel az érintett folyamatok megértése valószínűleg számos súlyos májbetegség kezelését segíti majd, és fontos következményekkel járhat a génterápia bizonyos típusaira nézve. E kutatások többségét patkányokon végezték, és a részleges májtávolítás modelljét használták, de jelentős mennyiségű megerősítő bizonyíték gyűlt össze emberi alanyok esetében.
A máj regenerálódásához vezető domináns folyamatok a szövet eltávolítását (részleges hepatektómia) követően a kompenzációs hipertrófia (a hepatociták megnagyobbodása), majd a hiperplázia (a hepatociták proliferációja). A proliferáló hepatociták képesek transzdifferenciálódni más sejttípusokká, például az epeúti rendszer sejtjeivé. A csontvelőből származó, vérből származó őssejtek részt vehetnek a regenerációban, de úgy gondolják, hogy kisebb szerepet játszanak, kivéve talán akkor, ha a hepatociták toxikus sérülés miatt nagymértékben károsodtak.
A részleges hepatektómia a májban található összes sejtpopuláció, beleértve a hepatocitákat, az epiteliális hámsejteket és az endothelsejteket, proliferációjához vezet. A DNS-szintézis ezekben a sejtekben a műtétet követő 10-12 órán belül megindul, és lényegében 3 nap alatt megszűnik. A sejtproliferáció a periportális régióban (azaz a portális triádok körül) kezdődik, és a lebenyek központja felé halad. A proliferáló hepatociták kezdetben csomókat alkotnak, és a csomók hamarosan klasszikus lemezekké alakulnak át.
Hasonlóképpen, a proliferáló endothelsejtek a szinuszoidokban látható, jellemzően ablakos sejtekké alakulnak. Úgy tűnik, hogy a hepatociták gyakorlatilag korlátlan proliferációs képességgel rendelkeznek, és akár 12 egymást követő részleges hepatektómia után is teljes regeneráció figyelhető meg. A hepatocita nyilvánvalóan nem végletesen differenciált sejt. A regenerációval összefüggő génexpressziós változások a máj reszekcióját követő perceken belül megfigyelhetők.
A transzkripciós faktorok egy sora gyorsan indukálódik, és valószínűleg részt vesznek a hepatikus mitogének egy csoportjának kifejeződésében. Úgy tűnik, hogy a proliferáló hepatociták legalább részben visszaalakulnak magzati fenotípusra, és olyan markereket fejeznek ki, mint az alfa-fetoprotein. A proliferációra való masszív elkötelezettségnek tűnő folyamat ellenére a regenerálódó hepatociták továbbra is ellátják a gazdaszervezet számára normális anyagcsere-feladataikat, például a glükóz-anyagcsere támogatását.
A regeneratív válasz leállításában szerepet játszó folyamatok és jelek kevésbé jól tanulmányozottak, mint azok, amelyek serkentik azt. A TGF-béta1, amelyről ismert, hogy gátolja a hepatociták proliferatív válaszát, az egyik citokin, amely részt vesz ebben a folyamatban, de kétségtelenül számos más citokin is részt vesz benne.
A májregeneráció alapja: Rendszerbiológiai megközelítés
A májregeneráció normális válasz a májkárosodásra. E tanulmány célja a májregeneráció molekuláris alapjainak meghatározása volt, nagy áteresztőképességű génexpressziós adathalmazok integratív elemzésével.
Módszerek
A Gene Expression Omnibusból azonosítottuk és kuratíroztuk a májregenerációra vonatkozó adatkészleteket, amelyekben a regenerálódó májszövetet egészséges májmintákkal hasonlítottuk össze. A kulcsfontosságú diszregulált géneket és útvonalakat az Ingenuity Pathway Analysis szoftver segítségével azonosítottuk. Összesen három alkalmas adatkészlet állt rendelkezésre.
Eredmények
A hepatektómiát követő korai fázisban a gyulladásos útvonalak, mint például az Nrf2 oxidatív stressz által közvetített válasz és a citokin jelátvitel jelentősen felszabályozottak voltak. A regeneráció csúcspontján felfedeztük, hogy a sejtproliferációt elősegítő sejtciklusgének túlnyomórészt expresszálódtak. A Betweenness centrality algoritmus segítségével felfedeztük, hogy a Jun a májregeneráció kulcsfontosságú központi génje. A kalcineurin-inhibitorok a prediktív modellezés alapján gátolhatják a májregenerációt.
Következtetés
A humán irodalomban kevés a májregeneráció molekuláris mechanizmusainak meghatározása az időbeli kontinuum mentén. Ennek ellenére a rendelkezésre álló nagy áteresztőképességű adatok integratív számítógépes elemzési megközelítését alkalmazva megállapítottuk, hogy az oxidatív stresszválasz és a citokin jelátvitel kulcsfontosságú a hepatektómia utáni korai időszakban, míg a sejtciklus-szabályozás a regeneráció csúcspontján fontos.
A Jun transzkripciós faktor központi szerepet játszik a májregenerációban és potenciális terápiás célpont. A regeneráció jövőbeli vizsgálataira van szükség embereken az időbeli kontinuum mentén, hogy jobban meghatározzuk a mögöttes mechanizmusokat, és végső soron javítsuk az akut és krónikus májelégtelenségben szenvedő betegek ellátását a transzplantációra várva.
A májregenerációval kapcsolatos összes nyilvánosan elérhető (humán és állati) adat szisztematikus, integratív elemzésének célja, hogy a májregenerációt irányító molekuláris alapok és útvonalak globálisabb megértését érje el. Míg a legtöbb kutatás általában néhány kulcsmolekulára összpontosít, az integratív elemzési eszközök átfogó képet adnak egy állapot mozgatórugóiról.
Ezen elemzés révén azonosítani fogjuk a regenerációra jellemző kulcsfontosságú géneket és útvonalakat. Ez segítene megbecsülni a potenciális terápiás célpontokat, amelyek ezt a folyamatot a klinikai kontextusnak megfelelően irányíthatják, mint például az akut vagy krónikus májelégtelenség és a kis méretű szindróma esetében.